Protéine PTB

Des chercheurs, ayant auparavant provoqué la perte de neurones dopaminergiques chez des souris, sont parvenus à les soigner. Définitivement. Une première ! Les résultats qu'ils ont publiés dans Nature se concentrent sur une seule protéine. Nommée PTB, celle-ci se lie à l'ARN – l'intermédiaire entre les gènes et les protéines – et peut moduler l'activité de certains gènes. Influencer leur production de protéines. Et lorsque le gène codant PTB est inactivé ou supprimé, des astrocytes – un type de cellule du cerveau – se transforment petit à petit en neurones. En neurones qui produisent de la dopamine. Dès lors, les symptômes de Parkinson disparaissent.

Le traitement, prometteur mais qui n'est à ce stade qu'une preuve de concept, consiste en un virus non infectieux. Ce virus porte un morceau d'ARN artificiel, conçu pour se lier à l'ARN de la PTB et le dégrader. Ainsi, le gène codant la PTB ne peut plus produire de protéines fonctionnelles. Et les astrocytes deviennent neurones. Chez les souris, cela a permis de restaurer un niveau normal de dopamine. Et ce, en un seul traitement, dont les effets perdurent pour le reste de la vie

Source sciences et vie, mais on trouve l'article sur plusieurs médias et c'est assez récent.

Bonne journée

C'est géant, le développement de cette recherche est d'une très grande importance. Peut-être cela comporte-t'il des applications concernant l'action de la maladie d'alzheimer, des millions de personnes sont concernées.
Merci pour l'info.

Il y a confusion.
Dans le cerveau humain , les astrocytes sont les supports , les piliers et la nourrice, pour les apports en substances divers du neurone, comme je l'ai écris dans le livre.
Ces astrocytes ont un droit de vie ou de mort sur les neurones dopaminergiques. La mort(apoptose) pourquoi ?: les micro capillaires sanguin qui apportent jusqu'à 200 substances vers ces astrocytes sont nécrosés, ou enraidis, ou en manquent tout simplement d'apports précieux qui ont disparues du bol alimentaire de chacun.
Dans un premier temps c'est ceci qu'il faut remédier. Mais l'astrocyte ne donne pas naissance à un nouveau neurone, il y a erreur sur la traduction.
JCP

Bonjour Jean-Claude
Merci pour ce commentaire.
C'est probable.
C'est juste l'article tel quel deja en français et on retrouve cette explication sur différents sites et supports et dit autrement avec la même conclusion.

comme souvent des « supers découvertes» mais les applications sur les humains ????


https://www.science-et-vie.com/corps-et-sante/parkinson-une-experience-a-permis-de-limiter-les-effets-de-la-degenerescence-des-59394
:
Sur le plan expérimental, cette approche est aussi simple que belle" , s'exclame Lucile Ben Haim, qui travaille sur des techniques de thérapie génique dans la maladie de Parkinson au CEA de Fontenay-aux-Roses.

Ces travaux couronnent une longue série de recherches poursuivies en Chine et outre-Atlantique. Entre-temps, le biologiste chinois Xiang-Dong Fu est parti fonder sa propre unité de recherche à l'université de Californie, à San Diego. "Entre leur conception et l'obtention de l'ensemble des résultats, les expériences conduites dans mon laboratoire se sont déroulées sur neuf ans" , confie Xiang-Dong Fu.

À l'origine de ces résultats récemment publiés dans les revues Cell et Nature , une observation étonnante qui fit l'objet d'une publication en 2013 : Xiang-Dong Fu découvre qu'il est possible de transformer en neurones des cellules de la peau (des fibroblastes de souris ou d'humains) simplement en les empêchant de produire une protéine appelée PTB. Révélant ainsi les vertigineux talents de transformiste de nos cellules : on stoppe la production d'une protéine et un fibroblaste devient neurone !

Durant les années qui suivent, les équipes de recherche, en Chine comme outre-Atlantique, délaissent les cellules de peau pour se concentrer sur un type particulier de cellules cérébrales : les astrocytes.

À QUOI SERVENT LES ASTROCYTES ?

Ces cellules de soutien pour les neurones jouent un rôle indispensable dans la régulation de leur activité. Ce sont elles qui assurent la recapture des neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Elle aussi qui, en captant le glucose sanguin, fournissent aux neurones l'apport énergétique. Du fait de leur importance dans les processus d'apprentissage, les astrocytes commencent à être reconnus comme des acteurs majeurs de la cognition, au même titre que les neurones.

UNE SEULE PROTÉINE INHIBÉE

Ces cellules, qui doivent leur nom à leur forme étoilée, font partie des cellules dites "gliales", qui interagissent étroitement avec les neurones, en leur fournissant de l'énergie et en régulant leur activité. Or, "les astrocytes sont des descendants directs des cellules gliales primitives. D'où l'idée qu'ils puissent être les candidats idéaux pour être convertis en neurones, dans la mesure où ils contiendraient de façon latente des informations cruciales issues de leurs ancêtres" , explique Magdalena Götz, directrice de l'Institute of Stem Cell Research à Planegg, près de Munich, dont l'équipe avait entrepris dès 2005 les tout premiers travaux sur la conversion d'astrocytes en neurones. Autre avantage crucial : ces cellules sont présentes en grand nombre dans le cerveau et, contrairement aux neurones, elles peuvent se multiplier…

La stratégie des chercheurs a donc consisté à inhiber la synthèse de la protéine PTB dans les astrocytes pour tenter de les convertir en neurones. Les chercheurs ont utilisé différents outils génétiques, qui visent tous à dégrader dans des astrocytes l'ARN messager porteur du code de fabrication de cette protéine. L'équipe américaine a principalement utilisé un virus modifié qui cible spécifiquement les astrocytes en y introduisant une séquence génétique empêchant le fonctionnement de cet ARN messager. Les chercheurs chinois ont privilégié la technique CRISPR, qui permet, tels des "ciseaux génétiques", de modifier des séquences dans le noyau des cellules.

RESTAURER LES FONCTIONS MOTRICES

Lors des expériences, il a suffi de 10 à 12 semaines aux astrocytes pour se différencier en neurones dopaminergiques. Le taux de conversion, de 35 à 40 %, est suffisant pour faire disparaître les troubles moteurs chez la souris.

On cible les astrocytes

Ces cellules "gliales" indispensables au fonctionnement des neurones jouent un rôle de soutien, d'approvisionnement et de régulation de leur activité.

On empêche l'astrocyte de fabriquer une protéine…

La synthèse de la protéine PTB est inhibée grâce à différents outils génétiques.

Il se convertit alors en neurone…

L'inhibition de la production de la protéine PTB dans les astrocytes entraîne leur conversion en neurones.

Le taux de dopamine explose

Cette conversion entraîne une hausse de 60 % du taux de dopamine libérée dans le striatum, la zone du cerveau impliquée dans le mouvement volontaire.

Parkinson : l'incroyable expérience B. BOURGEOIS
Dans de premières expériences in vitro , les deux équipes ont d'abord montré que des astrocytes issus du striatum de la souris se convertissent bien en neurones lorsque leur expression de la protéine PTB y est inhibée. Un résultat similaire a été obtenu avec des astrocytes humains.

Mais le plus impressionnant furent les expériences in vivo réalisées dans le cerveau de souris adultes. En ciblant des astrocytes présents dans la substance noire, ils ont là encore réussi à les "reprogrammer" en neurones. Et ces néo-neurones sont bien conformes à ceux habituellement présents dans cette région du cerveau : ils sont capables non seulement de sécréter de la dopamine, mais également, comme le font les neurones dopaminergiques dans un cerveau sain, d'envoyer leurs axones vers leur cible naturelle, le striatum, qui contrôle le mouvement volontaire. Ce n'est pas la première fois que des astrocytes sont ainsi transformés en neurones dopaminergiques. Mais la simplicité et l'efficacité de la procédure ouvrent de véritables perspectives thérapeutiques.

"Il est bluffant que la stratégie utilisée ne repose que sur l'inhibition de l'expressiond'un seul gène dans les astrocytes de la substance noire. On n'a besoin de cibler que celui qui code la protéine PTB pour obtenir des neurones dopaminergiques fonctionnels matures !" admire Magdalena Götz. Lucile Ben Haim abonde : "La nouveauté est que la conversion in situ d'astrocytes en neurones se fait en une seule étape. C'est remarquable, au vu de la multitude des voies biochimiques présentes dans les cellules nerveuses." Et Laurent Venance, directeur de recherche à l'Inserm et chercheur au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie du Collège de France (Paris) partage cet enthousiasme "Utiliser des astrocytes qui, contrairement aux neurones, peuvent se multiplier dans un cerveau adulte, pour les convertir en cellules neuronales, avec des fibres qui vont au bon endroit : stratégiquement, c'est vraiment malin !"

Les expériences ont été plus loin. Les chercheurs ont injecté à des souris d'un seul côté de leur cerveau une neurotoxine qui détruit les neurones dopaminergiques de la substance noire. Ils ont attendu un mois, un temps suffisant pour que les troubles moteurs s'installent, les rongeurs présentant alors des taux très bas de dopamine dans le striatum situé du côté de l'injection. Ils ont alors injecté dans le cerveau de ces souris parkinsoniennes leur vecteur viral, et observé une dizaine de semaines plus tard la conversion d'astrocytes en neurones !

Le taux de conversion in vivo a été de 35 à 40 %, un rendement suffisant pour obtenir un réel bénéfice moteur chez des souris parkinsoniennes - il devra sans doute être amélioré pour que cette stratégie devienne une thérapie chez des malades. Grâce à de fines électrodes de stimulation introduites dans le striatum des souris, les chercheurs ont montré que ces néoneurones correspondent bien à ceux perdus dans la maladie de Parkinson : ils libèrent de la dopamine lorsqu'ils sont stimulés. Et bien que seulement 30 % des axones de ces nouveaux neurones dopaminergiques aient atteint le striatum, cela suffit à restaurer "presque totalement" le comportement moteur de souris parkinsoniennes - même si les chercheurs américains notent cependant que cette conversion d'astrocytes en neurones est moins efficace chez les souris âgées.

La conversion s'accompagne d'une importante élévation du taux de dopamine dans le striatum lésé, atteignant environ 65 % par rapport au taux enregistré du côté sain. "Cette stratégie a entraîné une production de dopamine plus importante dans le cerveau des souris parkinsoniennes que dans celui de souris saines auxquelles on avait également administré le vecteur viral. Le taux de conversion d'astrocytes en neurones a donc été plus élevé quand il existait déjà dans cette région une perte de neurones dopaminergiques" , souligne Lucile Ben Haim. Tout se passe donc comme si les astrocytes du côté lésé avaient plus de facilité que ceux du côté sain à se transformer en neurones, pour peu qu'on les aide…

Pour parachever la démonstration, l'équipe californienne a administré à leurs souris qui avaient récupéré une motricité normale un composé chimique qui rétablit l'expression de la protéine PTB qu'ils avaient initialement bloquée. Ce faisant, les neurones nouvellement produits sont ainsi réduits au silence. Résultat : les souris redeviennent parkinsoniennes quarante minutes après l'injection. Mais, au bout de quelques jours, une fois que ce produit est métabolisé et cesse d'agir, les souris recouvrent une motricité normale. "C'est une incroyable démonstration que ce sont bien les neurones issus de la reprogrammation d'astrocytes qui sont importants pour restaurer les fonctions motrices de ces souris modèles de la maladie de Parkinson, juge Magdalena Götz. Ces résultats sont impressionnants. D'autant qu'à ce jour, il semble que les neurones générés se maintiennent dans le temps, ce qui semble montrer qu'il ne serait pas nécessaire de renouveler la procédure."

Les chercheurs américains ont même montré que cette stratégie pouvait s'affranchir du recours à un vecteur viral. Ils ont injecté dans le cerveau de souris parkinsoniennes des "oligonucléotides anti-sens", c'est-à-dire de petites séquences synthétiques d'ADN conçues pour se lier à l'ARN messager de la protéine PTB afin de bloquer son action. Et, là encore, ils ont constaté la conversion d'astrocytes en neurones dopaminergiques, avec récupération motrice.

Selon Magdalena Götz, "il faudra établir le plan du câblage neuronal à partir des neurones nouvellement produits" avant de conduire des essais cliniques chez l'humain, afin de s'assurer que ces neurones n'établissent pas de connexions anormales. Et mener des recherches sur d'autres animaux modèles. Mais l'espoir est là.

Un espoir qui dépasse la maladie de Parkinson. "Cette stratégie thérapeutique pourrait trouver des applications dans le cadre d'autres maladies à dégénérescence neuronale, comme la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington, voire dans des traumatismes cérébraux ou des accidents vasculaires cérébraux", énumère Magdalena Götz.

Son équipe a ainsi rapporté en septembre 2019 qu'une conversion d'astrocytes en neurones moteurs est possible chez la souris après une blessure traumatique du cortex. Tandis qu'une équipe chinoise a montré comment transformer les astrocytes présents dans la rétine en cellules ganglionnaires rétiniennes. "Il existe une diversité d'astrocytes qui dépend de leur localisation. Cette surprenante propriété fait de ces cellules les candidates idéales pour remplacer les neurones détruits localement. Dès lors que l'on veut reconstruire des circuits neuronaux, il est essentiel d'obtenir des neurones ayant la bonne identité locale."

Comment un astrocyte peut-il être converti en neurone aussi facilement ? S'il suffit d'inhiber l'expression d'une protéine, pourquoi les astrocytes ne se transforment-ils pas spontanément plus souvent ? Mystère. Études en cours. Mais on ne peut s'empêcher d'espérer : et si on tenait la clé de la régénérescence du cerveau ?

Initialement publié le 11/04/2021