Histoire de la Lévodopa

La lévodopa – une orpheline pharmacologique sans indication identifiable

Sur le plan chimique, l’histoire de Madopar (le mélange de lévodopa et de bensérazide, un inhibiteur de la décarboxylase, utilisé jusqu’à présent dans le cadre du traitement antiparkinsonien) est un véritable polar.

Elle débute en 1913, quand le chimiste Torquato Torquati isole de la fève des marais (vicia faba) une substance azotée qu’il ne peut décrire avec précision. Le jeune chimiste suisse Markus Guggenheim (1885–1970), chef de laboratoire de la société F. Hoffmann-La Roche à Bâle, dont le fondateur Fritz Hoffmann-La Roche apprécie par dessus tout les fèves des marais, reproduit les travaux de Torquati, identifie la substance isolée comme étant la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-dopa) et développe une méthode de synthèse pour le nouvel acide aminé. Il la soumet ensuite à des tests pharmacologiques complets. Cependant, tous les essais sur des animaux et des organes isolés, de même que les tests relatifs à une action antibactérienne de la L-dopa sont infructueux. En définitive, Guggenheim va jusqu’à risquer une expérimentation sur lui-même et avale 2,5 grammes de L-dopa ; il éprouve de fortes nausées et doit se faire vomir. Il ne découvre aucun autre effet sur son organisme. Trois ans plus tard, Markus Guggenheim perd presque complètement la vue dans un accident de laboratoire. Toutefois, il reprend son travail en 1918 et retrouve son poste de directeur de la recherche auprès de F. Hoffmann-La Roche jusqu’à sa retraite, en 1948. En 1920, il publie avec sa secrétaire, Melle Schramm, un ouvrage de 376 pages, Les amines biogènes, dans lequel il mentionne la L-dopa en deux phrases seulement. Dans la quatrième édition de l’ouvrage, qu’il complète régulièrement jusqu’en 1951 et qui comptera finalement jusqu’à 650 pages, il décrit encore la lévodopa comme « une orpheline sans indication identifiable ».
Ce n’est que dans les années 1960, quand il devient évident que la L-dopa constitue la pièce manquante du puzzle pour un traitement antiparkinsonien pharmacologique, que la production de grandes quantités de L-dopa commence chez F. Hoffmann-La Roche. En 1970, la société commercialise enfin la substance en Suisse sous forme de Larodopa. Au mois de juillet 1973, Madopar (mélange dans le rapport 4:1 de lévodopa et de bensérazide) prend le relais.

Comment la lévodopa est-elle fabriquée ?
Après la Seconde Guerre mondiale, Roche était l’une des rares entreprises dans le monde à pouvoir fabriquer de la lévodopa. Les matières premières étaient rares et chères, la synthèse complexe et longue. La synthèse Roche, à partir de vanilline et d’acide hippurique, durait plus d’une semaine, avec un rendement inférieur à 40 %.

William Standish Knowles, chimiste de la société américaine Monsanto auprès de qui Roche s’est procuré la vanilline pour la synthèse de la L-dopa, a enregistré une nette amélioration. Knowles, qui dirigeait un programme de recherche sur la catalyse d’acides aminés, a réussi à développer un catalyseur permettant la fabrication de L-dopa quasiment pure. La réaction est devenue célèbre dans le monde entier sous le nom de « catalyse asymétrique » ou « processus Monsanto ». Roche a repris la méthode sous licence et s’en sert pour produire de la L-dopa depuis 1975. En 2001, William Standish Knowles a reçu le prix Nobel de chimie avec Ryoji Noyori et K. Barry Sharpless.