Dopamine

La théorie des cellules dopaminergiques mortes
Des chercheurs dans le domaine de la maladie de Parkinson ont maintes fois réfuté l’hypothèse que la maladie de Parkinson idiopathique soit due à la mort inexplicable de cellules produisant de la dopamine.
Cette théorie, qui remonte aux années 1960 et concomitante des premières recherches sur la Ldopa, reposait en grande partie sur un petit groupe de consommateurs de drogues illicites. Ils avaient tous développé quelques symptômes de la maladie de Parkinson du jour au lendemain en raison de lésions cérébrales présumées à la suite de l'utilisation d'un type d'héroïne synthétique.
En réalité, leurs symptômes ne correspondaient pas à la maladie de Parkinson idiopathique, mais parce que leur immobilité due à une lésion cérébrale soudaine répondait favorablement à une prise de L-dopa - l’équivalent pharmacologique de la dopamine - d'une manière similaire à celle des personnes immobilisées avec la maladie de Parkinson, il en a été conclu que la maladie de Parkinson doit être due à un facteur inconnu qui, comme l'héroïne synthétique, détruit les cellules cérébrales productrices de dopamine.
Il n'y a jamais eu de preuve robuste de cette théorie pourtant rapidement adoptée.

A cette époque, la dopamine était supposée être un neurotransmetteur qui relaxait les muscles. Afin de comprendre les observations des personnes atteintes de la maladie de Parkinson se déplaçant facilement après avoir reçu de fortes doses de L-dopa, les chercheurs ont supposé, à tort, que l’état passif normal des muscles doit être la rigidité: la dopamine était nécessaire pour détendre les muscles, donc permettre le mouvement. On a donc supposé à tort que la dopamine induisait le sommeil en créant un état de relaxation accru.

Deux «faits» correspondants à cette époque étaient que les niveaux de dopamine dans le cerveau étaient 1) plus bas le jour et 2) plus élevés pendant le sommeil.
Ces faux «faits scientifiques» sur la dopamine des années 1960 étaient toujours en vigueur dans les années 1990, lorsque j’ai commencé mes recherches sur la maladie de Parkinson.

En 2019, nous savons que la dopamine est le neurotransmetteur de la conscience et des attentes de joie, pas du sommeil. La libération de dopamine pour la fonction motrice est grandement inhibée en mode veille et en mode pause.
Néanmoins, sur la base de l'idée fausse selon laquelle la dopamine fait dormir ou se détendre, et le fait que les personnes qui sont rigides en raison de maladie de Parkinson peuvent se détendre et se déplacer librement quand elles ont pris des niveaux élevés de L-dopa, les chercheurs ont prétendu avoir la preuve, cependant indirecte, de leur théorie selon laquelle la mort de cellules cérébrales productrices de dopamine est la cause de la maladie de Parkinson.

Les hypothèses et les conjectures non prouvées ont abouti à leurs conclusions quelque peu illogiques telles qu'exposées dans le livre du Dr. Langston, The Case of the Frozen Addicts.
Ce livre décrit le petit groupe de toxicomanes qui ont développé un parkinsonisme induit par des drogues. Les prémisses de ce livre ont ensuite servi de base à toutes les recherches sur Parkinson depuis près de quarante ans ... même si les toxicomanes «gelés» en question n’avaient pas la maladie idiopathique de Parkinson.

Rétrospectivement, ces hypothèses constituaient une série embarrassante de suppositions non prouvées qui étaient principalement utilisées pour expliquer pourquoi la L-dopa, en quantité impressionnante, était capable de remplacer temporairement certaines des inhibitions neurologiques de Parkinson. Malgré cela, de nombreux médecins de l’époque ont constaté la fragilité de cette hypothèse. En outre, cette nouvelle idée n’expliquait pas de nombreux symptômes caractéristiques de la maladie de Parkinson, tels que certains muscles sont affaiblis alors que d’autres sont rigides. Et cela n'expliquait pas du tout le tremblement.

En 1998, l’un de mes patients atteints de la maladie de Parkinson qui était neurologue enseignant principal dans l’une de nos meilleures facultés de médecine liées à une université me confiait: «Nous ne savons vraiment rien sur la maladie de Parkinson. Nous inventons juste des trucs."
Il me dit également qu’il perdrait probablement son siège au conseil de neurologie de l’école si ses collègues découvraient qu'il voyait une acupunctrice.

Depuis lors, même si les hypothèses de M. Langston ont été maintes fois réfutées et même si nous savons maintenant que la maladie de Parkinson idiopathique est très différente du parkinsonisme induit par les médicaments ou les toxines, son hypothèse reste au premier plan des recherches de l’industrie pharmaceutique en faveur de nouveaux médicaments «améliorés» à base de dopamine - et non de traitements - pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Les chercheurs dans le domaine de la maladie de Parkinson, souvent très éloignés d'un contact avec des patients réels, savent depuis des années que le modèle de cellules dopaminergiques mortes ne tient pas.
Beaucoup, sinon la plupart des médecins cliniciens - médecins généralistes et neurologues qui travaillent avec les patients et prescrivent des médicaments - n’ont souvent aucune idée du fait que la théorie de la mort des cellules induisant la dopamine est considérée comme dépassée dans le domaine de la recherche.

Ils s'appuient tranquillement sur les informations erronées qui leur ont été enseignées à la faculté de médecine - informations appuyées par les entreprises qui fabriquent les différents médicaments antiparkinsoniens et les implants de stimulation cérébrale profonde.
À ce propos, les implants cérébraux profonds n'élèvent pas les niveaux de dopamine. C'est un fait bien connu. Ils travaillent en créant un sentiment d'urgence dans le cerveau. La stimulation électrique crée suffisamment d’urgence pour que ce que j’appelle la "stimulation noradrenaline" soit capable de masquer à nouveau les symptômes de la pause.

Cependant, le le cerveau s’habitue rapidement aux explosions électriques de l’implant dans le cerveau. C'est pourquoi les signaux d’un implant doivent être ajustés régulièrement ou mis sur un calendrier variable pour que le cerveau ne s'habitue pas à la stimulation et arrête de traiter la stimulation de l'implant comme une stimulation en cas d'urgence.


Plus qu'assez de dopamine
Les recherches montrent que les personnes chez lesquelles on a récemment diagnostiqué la maladie de Parkinson ont non seulement plus qu'assez de dopamine dans leur cerveau, mais nous savons, depuis 2001, que l’évaluation des risques dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson montrent des niveaux de dopamine plus élevés par rapport à ceux de personnes non atteintes de la maladie de Parkinson.

Le problème de Parkinson n’est pas l’absence de dopamine. Le problème est l'inhibition de la dopamine pour la fonction motrice et pour certains types de processus mentaux tels  la visualisation positive, et l'inhibition de la libération d'adrénaline par les glandes surrénales… exactement les mêmes inhibitions vitales que celles qui surviennent correctement pendant la mort imminente, un choc et un coma quand le sujet est en mode pause.

Un coup d'oeil à l'intérieur du cerveau

Quelques personnes m'ont demandé d'expliquer un peu les processus chimiques et les structures du cerveau qui entrent en jeu dans la maladie de Parkinson. Cette section donnera un aperçu rapide d'un neurotransmetteur et de trois zones cérébrales: la dopamine plus la substance noire (substantia nigra), le striatum et le thalamus.

Dopamine :
La dopamine peut activer certains nerfs et neurones. (Les cellules de type nerveux situées dans le cerveau sont appelées neurones.) Nous appelons les stimulateurs nerveux et neuronaux «neurotransmetteurs». La dopamine est produite dans plusieurs régions du cerveau, y compris la substantia nigra.
La dopamine est également produite à l'extérieur du cerveau, où elle se comporte plutôt comme une hormone, affectant les vaisseaux sanguins et divers comportements d'organes. Dans le cerveau, la dopamine se comporte comme un neurotransmetteur, activant les neurones. Comme indiqué précédemment, la dopamine sanguine et la dopamine cérébrale sont, pour la plupart, séparées par la barrière hémato-encéphalique. Cependant, des niveaux extrêmement élevés de dopamine dans le sang entraîneront une petite quantité de pénétration dans le cerveau. (La carbidopa, lorsqu'elle est ajoutée à la L-dopa, permet à la L-dopa de traverser la barrière hémato-encéphalique.
La plupart des préparations pharmaceutiques qui utilisent la L-dopa pour le traitement de la maladie de Parkinson l'associent à la carbidopa.)

La substantia nigra
La substance noire est composée de deux très petites zones (côté gauche et droit), juste sur les côtés du cerveau moyen. Le «cerveau moyen» désigne les tissus situés de part et d'autre de la ligne médiane du cerveau, par opposition aux structures cérébrales situées à gauche et à droite du cerveau. En regardant ces deux zones de substance noire à partir du bas du cerveau, elles ressemblent à deux sourcils vaporeux, de couleur légèrement plus sombre que les cellules cérébrales environnantes. Cette couleur plus foncée est la source du nom substantia nigra, ce qui signifie «substance noire».
Les neurones de la substantia nigra ont de longues vrilles qui envoient des messages déclenchés par la dopamine aux neurones qui commandent le mouvement musculaire afin de fournir un traitement automatique (non basé sur le commandement mental) du mouvement. Lors des autopsies de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, la zone de la substance noire est moins noire qu’elle ne devrait être.
Le nombre de cellules noires spécialisées dans ce domaine est réduit. Soit dit en passant, personne, et je veux dire personne, n’a jamais procédé à une autopsie de cette région en comparant des personnes atteintes de la maladie de Parkinson qui n’ont jamais pris de médicaments antiparkinsoniens et celles qui en prenaient. Nous n'avons donc aucun moyen de savoir quelle part de la réduction de la noirceur pourrait être due à la consommation de drogues. Néanmoins, en me basant sur les symptômes de guérison et malgré les recherches récentes montrant que les personnes nouvellement diagnostiquées présentent des taux de dopamine suffisants, je suppose que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson finissent par développer une insuffisance en dopamine: une diminution de la dopamine disponible pour la régulation du mouvement et de la température, mais pas nécessairement pour d'autres fonctions cérébrales.
Je suppose que c’est parce que, lors de la phase de guérison, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson un peu plus avancées découvrent au début qu’elles n’ont qu’une quantité limitée de dopamine pour la motricité ... même si elles n’ont jamais pris de médicaments antiparkinsoniens.
Lorsque, pendant la période de récupération, l’approvisionnement en dopamine s’épuise temporairement, la personne ne devient pas rigide, comme c’était le cas avec la maladie de Parkinson. Au lieu de cela, elle devient très à l'aise, bien que immobile et molle: plus comme une poupée de chiffon. Après un certain temps, allant de quelques minutes à une demi-heure environ, quand une quantité suffisante de dopamine a été recyclée dans les réservoirs à dopamine du cerveau, la personne peut soudainement, sans effort, effectuer des mouvements complets.
Si, par exemple, la personne en phase de guérison était capable de bouger pendant une heure avant de s'immobiliser et de rester inactive pendant dix à vingt minutes, elle pourra peut-être bouger et s'étirer sans effort pendant deux heures la semaine suivante. Dans quelques semaines, elle pourra peut-être passer six heures actives et les temps d'immobilisation entre les deux seront beaucoup plus courts.
Le corps recycle la dopamine, de sorte qu’il en génère de plus en plus et le temps fonctionnel s'accroit rapidement. Et chaque fois que la personne manque de dopamine, cela indique au cerveau qu’il doit en fabriquer encore plus. Assez rapidement, habituellement en quelques mois, la personne ne manque plus de dopamine.
Cet arrêt temporaire ne se produira pas en cas d'urgence, ni pendant la conduite ou l'exercice d'une activité dans laquelle l'immobilité ne peut être envisagée. Pendant la phase de récupération, la personne est à nouveau en mesure d'accéder à l'adrénaline par les glandes surrénales. Et elle peut toujours utiliser la norépinéphrine (noradrénaline), même si cela peut sembler légèrement désagréable et un peu stressant - un rappel de l’ancien temps de Parkinson.

Si la dopamine s'épuise au cours de certaines activités critiques, de l'adrénaline et / ou de la noradrénaline neurale sont utilisées. Si la dopamine s'épuise pendant que la personne en phase de guérison est simplement chez elle sans stress particulier, elle sera prévenue plusieurs secondes avant qu'elle ne commence à s'immobiliser et doive s’asseoir immédiatement.
Ce n’est pas un problème dangereux, bien que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson qui lisent sur ce sujet soient parfois horrifiées par l’idée qu’elles vont perdre encore plus de contrôle sur leur corps. L’inquiétude et l’anxiété font partie de la personnalité de Parkinson en pause (un concept qui sera discuté plus tard).
L'inhibition de la visualisation des scénarios positifs, ainsi que celle d'autres pensées positives, ainsi que le niveau élevé de méfiance et / ou d'anxiété, disparaissent lorsque la pause est annulée.
La période de récupération est en fait une période très agréable, pleine de surprises quotidiennes et de joies douces. Mais le fait est que, même si une personne ne prenait jamais d’antiparkinsoniens, le corps de la personne en phase de récupération pourrait montrer des signes de courtes périodes d’insuffisance en dopamine et une capacité de reconstituer l’approvisionnement en dopamine. Cela suggère que l’approvisionnement en dopamine a en fait été réduit parce qu’il n’a pas été mobilisé. Dès que la personne est à nouveau capable d'utiliser mentalement la dopamine pour la motricité, le corps commence à reconstruire son alimentation.

Si vous vous demandez pourquoi, quelques paragraphes plus tôt, j’ai associé la dopamine de cette partie du cerveau à la régulation de la température, c’est parce que, lorsqu’il fait très chaud ou très froid, la réserve de dopamine qui se développe lentement chez une personne en phase de récupération s'épuise un peu plus vite que la normale. Ce type d’information sera traité en détail dans les chapitres sur les symptômes du rétablissement.
Pour le moment, je le mentionne simplement pour montrer qu’une personne chez qui on a diagnostiqué une maladie de Parkinson au stade précoce a encore suffisamment de dopamine pour se déplacer normalement et qu’il existe effectivement une baisse du taux de dopamine chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson avancée, même chez celles qui n’ont jamais pris médicaments antiparkinsoniens.
Et, c’est le point le plus important, les niveaux de dopamine, s’ils sont insuffisants, retrouvent une quantité saine et plus que suffisante lorsqu’une personne se remet de la maladie de Parkinson.

Une théorie des années 1960 déclarait que les cellules sombres de la substantia nigra devaient être mortes. C'était la seule option, basée sur la théorie médicale occidentale à cette époque. À cette époque, on nous enseignait que les cellules du cerveau ne pourraient jamais changer ni se régénérer. On pensait que le cerveau était statique: un tableau de distribution inerte composé de connecteurs immuables. Nous savons maintenant que c'est complètement faux. Les cellules cérébrales changent constamment. Elles sont en constante augmentation d'activité et d'influence dans les domaines les plus stimulés, et diminuent et sont réaffectés dans des domaines inutilisés ou inhibés sur une longue période.

Les diapositives de la substantia nigra chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson que j’ai examinées dans les années 90 montraient que certaines des cellules sombres avaient été remplacées par des cellules cérébrales de couleur normale. Cela me suggérait même à l'époque que ces cellules qui n'étaient plus utilisées pour fabriquer de la dopamine étaient reconverties (re-indifférenciées) en un type de cellule plus fondamental.

C’est simplement une bonne, efficace et économe utilisation de matériaux de la part du cerveau. Si une zone n’est pas utilisée, le cerveau peut laisser les cellules de cette zone être réaffectées de leurs emplois spécialisés pour revenir à un type de cellules plus basique, moins spécialisé… jusqu’à ce qu’on en ait encore besoin.

Donc, chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, y a-t-il finalement moins de cellules noires dopaminergiques?
Probablement oui.
Les cellules sont-elles mortes?
Presque certainement non.

Peuvent-elles reprendre leur rôle de «cellules noires» si elles sont à nouveau sollicitées? Compte tenu de la durée de plus en plus longue des mouvements à base de dopamine des patients rétablis, il semble certainement qu’elles le peuvent.